Microcitoma polmonare: il tumore che ha resistito quarant'anni alle terapie mirate

Emma Bonino è morta l'11 settembre 2026 a Roma, a 78 anni, quattro giorni dopo essere stata ricoverata al Santo Spirito per una crisi respiratoria. Nel gennaio 2015 aveva annunciato in diretta radiofonica di avere un tumore al polmone sinistro, in forma localizzata e ancora asintomatica, per il quale aveva già cominciato la chemioterapia. Nell'ottobre 2023, in televisione, aveva detto di essere guarita. Quel tumore era un microcitoma polmonare, e la distanza tra le due date è il motivo per cui la sua vicenda clinica ha continuato a essere citata anche fuori dall'ambito oncologico.

Nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso la sopravvivenza a cinque anni resta sotto il 7%, come ricordano gli autori dell'analisi aggiornata dello studio IMpower133 pubblicata sul Journal of Clinical Oncology. È un numero che per quarant'anni non si è mosso, mentre l'adenocarcinoma polmonare veniva smontato pezzo per pezzo dalla biologia molecolare e riscritto attorno a bersagli come EGFR e ALK. Capire perché il microcitoma sia rimasto fuori da quella stagione, e perché soltanto negli ultimi sette anni qualcosa abbia cominciato a muoversi, significa guardare a una delle storie meno lineari dell'oncologia contemporanea.

Punti chiave

• Nel microcitoma polmonare in stadio esteso la sopravvivenza a cinque anni resta inferiore al 7% e quasi due terzi dei pazienti hanno già malattia estesa alla diagnosi.

• Il sequenziamento di 110 genomi pubblicato su Nature nel 2015 ha trovato l'inattivazione biallelica di TP53 e RB1 in quasi tutti i casi, due oncosoppressori persi e quindi non aggredibili con gli inibitori usati nell'adenocarcinoma.

• Lo studio CASPIAN ha portato la sopravvivenza mediana da 10,3 a 13,0 mesi con durvalumab aggiunto al platino con etoposide, con il 17,6% dei pazienti vivi a tre anni contro il 5,8% della sola chemioterapia.

• Lo studio ADRIATIC ha registrato nello stadio limitato una sopravvivenza mediana di 55,9 mesi con durvalumab di consolidamento contro 33,4 mesi con placebo, il guadagno più ampio ottenuto in questa malattia.

• Tarlatamab, diretto contro DLL3, ha prodotto in seconda linea una sopravvivenza mediana di 13,6 mesi contro 8,3 della chemioterapia standard nello studio DeLLphi-304.

• Il rapporto AIOM e AIRTUM 2025 segnala tra il 2003 e il 2017 un aumento dell'84,3% dei tumori polmonari nelle donne italiane, a fronte di un calo del 16,7% negli uomini.

Un tumore che nasce dalle cellule neuroendocrine

Il microcitoma, chiamato anche carcinoma polmonare a piccole cellule o SCLC secondo l'acronimo inglese, è descritto dall'Istituto Superiore di Sanità come un tumore primario del polmone aggressivo e più raro della forma non a piccole cellule. Origina dalle cellule neuroendocrine delle vie aeree, cresce con tempi di duplicazione rapidi e tende a produrre metastasi quando la lesione primaria è ancora piccola. Il Messaggero, in una scheda pubblicata nei giorni del ricovero di Bonino, indica in circa 6.000 le nuove diagnosi italiane ogni anno e ricorda che oltre il 90% dei casi riguarda fumatori o ex fumatori.

La stadiazione, a differenza di quella usata per gli altri tumori polmonari, resta ancorata a una distinzione nata nella pratica radioterapica. Si parla di stadio limitato quando la malattia è contenuta in un unico campo di irradiazione e di stadio esteso quando lo supera. È una classificazione grossolana rispetto ai sistemi TNM, ma riflette una realtà clinica precisa, perché la scelta terapeutica dipende soprattutto dalla possibilità di trattare tutto il volume di malattia con la radioterapia toracica.

La maggior parte delle diagnosi arriva in stadio esteso. Gli autori dell'aggiornamento di IMpower133 stimano che quasi due terzi dei pazienti presentino malattia estesa già al momento della diagnosi, e questo spiega perché la chirurgia riguardi una minoranza molto ristretta di casi. La conseguenza pratica è che il microcitoma è quasi sempre una malattia sistemica fin dall'inizio, affrontata con farmaci e radiazioni più che con il bisturi.

Quarant'anni di platino ed etoposide

Lo schema di riferimento per il microcitoma in stadio esteso è rimasto lo stesso per oltre due decenni, come scrivono gli stessi autori di IMpower133. Un sale di platino, cisplatino o carboplatino, combinato con etoposide. Il regime ha una caratteristica che in oncologia è rara e ingannevole insieme, cioè una percentuale di risposte iniziali molto alta. Nello studio CASPIAN la risposta obiettiva nel braccio di sola chemioterapia ha superato il 70%.

Il problema è la durata. Le masse si riducono rapidamente, spesso in modo spettacolare alla prima rivalutazione radiologica, poi ricompaiono. Nel braccio di controllo di CASPIAN la sopravvivenza mediana si è fermata a 10,3 mesi, esattamente lo stesso valore registrato nel braccio di controllo di IMpower133. Due studi diversi, condotti in continenti diversi con popolazioni diverse, hanno prodotto lo stesso numero. Difficile trovare un'immagine più netta di una terapia arrivata al suo tetto.

In questo scenario ogni nuovo farmaco veniva aggiunto allo schema al platino e ogni volta il risultato era lo stesso. Decine di molecole testate, nessun beneficio di sopravvivenza. Mentre il carcinoma non a piccole cellule si frammentava in sottogruppi molecolari con farmaci dedicati, il microcitoma restava un blocco unico trattato allo stesso modo in tutto il mondo.

Perché le terapie a bersaglio molecolare non hanno funzionato

La perdita obbligata di TP53 e RB1

La risposta è arrivata nel 2015 da un lavoro che ha richiesto anni di raccolta di campioni. Il gruppo coordinato da Roman Thomas all'Università di Colonia ha sequenziato i genomi di 110 microcitomi e ha trovato, in quasi tutti i tumori analizzati, l'inattivazione biallelica di TP53 e RB1, in alcuni casi attraverso riarrangiamenti genomici complessi. Lo studio, pubblicato su Nature con il titolo Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer, conclude che la perdita di questi due oncosoppressori è obbligatoria nel microcitoma.

Qui sta il nodo. EGFR, ALK, ROS1 e BRAF sono geni che nei tumori acquisiscono una funzione anomala, e una proteina iperattiva si può spegnere con un inibitore. TP53 e RB1 fanno l'opposto, perché vengono persi. Restituire una funzione assente a una cellula tumorale è un problema farmacologico di tutt'altra natura, e dopo decenni di tentativi resta senza una soluzione clinica consolidata. Il microcitoma non aveva l'interruttore che le terapie mirate sanno premere.

Lo stesso lavoro ha registrato un carico mutazionale altissimo, coerente con l'origine legata al fumo, accompagnato però da pochissime mutazioni in oncogeni classicamente aggredibili. Migliaia di alterazioni e quasi nessun bersaglio utile. Gli autori hanno anche trovato mutazioni inattivanti nei geni della famiglia NOTCH nel 25% dei casi, un dato che ha aperto una linea di ricerca autonoma.

Un tumore che cambia identità

Nel 2019 una sintesi pubblicata su Nature Reviews Cancer da Charles Rudin e colleghi ha proposto di dividere il microcitoma in sottotipi definiti dai fattori di trascrizione dominanti, ASCL1, NEUROD1, POU2F3 e YAP1. Non si tratta di mutazioni, ma di programmi di espressione genica che determinano il comportamento della cellula. Un anno dopo, un lavoro sul modello murino guidato dal gruppo di Trudy Oliver ha mostrato che MYC può spingere il tumore a passare da un sottotipo all'altro nel corso del tempo, riprogrammando l'identità neuroendocrina.

Un tumore che cambia programma durante il trattamento è un bersaglio mobile. Anche individuando una vulnerabilità in un sottotipo, la popolazione cellulare può spostarsi verso un assetto diverso e insensibile. È una forma di resistenza che non passa dalla comparsa di nuove mutazioni e che quindi sfugge alle strategie costruite sul sequenziamento seriale.

Poco tessuto su cui lavorare

C'è poi una ragione pratica che ha rallentato tutto. Il materiale diagnostico del microcitoma arriva quasi sempre da biopsie bronchiali o da agoaspirati di piccole dimensioni, perché i pazienti operabili sono una minoranza. Lo studio di Colonia ha potuto contare su campioni congelati di 110 pazienti raccolti da una rete internazionale di centri, e quel numero, confrontato con le casistiche chirurgiche disponibili per l'adenocarcinoma, racconta quanto sia stato difficile costruire una base molecolare solida. La biologia del microcitoma è arrivata tardi anche per questo motivo.

Il primo spostamento reale è arrivato dall'immunoterapia

Nel 2018 lo studio IMpower133 ha aggiunto atezolizumab, un anticorpo diretto contro PD-L1, alla combinazione di carboplatino ed etoposide in prima linea per la malattia estesa. La sopravvivenza mediana è passata da 10,3 a 12,3 mesi. Due mesi di mediana, su una malattia ferma da decenni, sono bastati a cambiare lo standard di cura e a ottenere l'autorizzazione statunitense nel marzo 2019.

Nello stesso periodo lo studio CASPIAN, pubblicato su The Lancet, ha ottenuto un risultato sovrapponibile con durvalumab, altro anticorpo anti PD-L1, aggiunto al platino con etoposide. Sopravvivenza mediana di 13,0 mesi contro 10,3, con un hazard ratio di 0,73 e il 34% dei pazienti vivi a diciotto mesi contro il 25% del braccio di controllo. Due studi indipendenti, due molecole diverse, la stessa direzione.

Il dato più interessante non è però la mediana. L'aggiornamento a tre anni di CASPIAN ha mostrato una sopravvivenza del 17,6% nel braccio con durvalumab contro il 5,8% del braccio di sola chemioterapia. L'immunoterapia ha prodotto una coda di lungo periodo che la chemioterapia da sola non generava, cioè un gruppo di pazienti che resta vivo molto oltre la mediana. Un'analisi a cinque anni condotta sui pazienti di IMpower133 passati allo studio di estensione IMbrella A ha stimato una sopravvivenza del 12% a sessanta mesi, con gli autori che dichiarano esplicitamente i limiti del dato, cioè il numero minimo di pazienti coinvolti e l'assenza di un confronto a lungo termine con il braccio di controllo.

Il meccanismo per cui questi farmaci funzionano proprio qui resta parzialmente aperto. Il carico mutazionale elevato dovrebbe rendere il tumore visibile al sistema immunitario, ma le analisi esplorative di IMpower133 hanno mostrato un beneficio indipendente dallo stato di PD-L1 e dal carico mutazionale misurato nel sangue. Nessuno dei biomarcatori disponibili riesce a dire in anticipo chi risponderà, e questo resta il limite operativo più serio.

Lo stadio limitato e il risultato di ADRIATIC

Il salto più grande è arrivato nel 2024 e riguarda la malattia in stadio limitato. Lo studio di fase 3 ADRIATIC ha somministrato durvalumab come consolidamento a pazienti che non erano progrediti dopo chemioradioterapia concomitante. Con un follow-up mediano di 37,2 mesi la sopravvivenza mediana è stata di 55,9 mesi nel braccio con durvalumab contro 33,4 mesi con placebo, un guadagno di 22,5 mesi e una riduzione del 27% del rischio di morte. La sopravvivenza libera da progressione è passata da 9,2 a 16,6 mesi.

Ventidue mesi di mediana in un tumore che si misurava in decimi di mese è un ordine di grandezza diverso da tutto quello che era arrivato prima. The ASCO Post ha definito questi dati il primo progresso rilevante nello stadio limitato in quasi quarant'anni, e Targeted Oncology riporta l'autorizzazione dell'ente regolatorio statunitense arrivata nel dicembre 2024. Il regime di base resta la chemioradioterapia, come ha ricordato David Spigel presentando i risultati, con l'immunoterapia collocata dopo.

Vale la pena notare cosa distingue i due scenari. Nella malattia estesa l'anticorpo anti PD-L1 accompagna la chemioterapia, nella malattia limitata interviene quando il carico tumorale è stato già ridotto da chemioterapia e radiazioni. La seconda situazione, con una massa residua minima e un sistema immunitario stimolato dalla morte cellulare indotta dalla radioterapia, sembra quella in cui il meccanismo rende di più. È lo stesso quadro clinico in cui si trovava Emma Bonino nel 2015, con una lesione localizzata e asintomatica, anche se allora l'immunoterapia per questo tumore non esisteva.

DLL3, il bersaglio che il microcitoma ha finito per offrire

La seconda linea di attacco è arrivata da una proteina di superficie chiamata delta-like ligand 3, espressa in modo abbondante sulle cellule del microcitoma e quasi assente nei tessuti sani adulti. Tarlatamab è un attivatore bispecifico di cellule T che aggancia contemporaneamente DLL3 sulla cellula tumorale e il recettore CD3 sul linfocita, portando i due a contatto. Il primo tentativo di sfruttare DLL3 con un coniugato anticorpo farmaco era fallito anni prima, ma il bersaglio è rimasto.

Nello studio di fase 2 DeLLphi-301 il tasso di risposta obiettiva è stato del 40%, un valore che ha portato all'autorizzazione accelerata statunitense nel maggio 2024. La conferma è arrivata con lo studio di fase 3 DeLLphi-304, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel luglio 2025, che ha confrontato tarlatamab con la chemioterapia standard in seconda linea. Sopravvivenza mediana di 13,6 mesi contro 8,3, con una riduzione del 40% del rischio di morte, e una percentuale di eventi avversi di grado 3 o superiore più bassa nel braccio sperimentale, 54% contro 80%. Amgen ha annunciato l'approvazione piena nel novembre 2025.

Lo studio ha però ricevuto un'obiezione metodologica precisa. Una lettera pubblicata sullo stesso New England Journal of Medicine ha segnalato che circa un quarto dei pazienti del braccio di confronto aveva un intervallo libero da chemioterapia di almeno 180 giorni, una condizione che avrebbe potuto rendere quel braccio meno rappresentativo della pratica reale. La tossicità tipica di questa classe di farmaci, la sindrome da rilascio di citochine, richiede inoltre un monitoraggio ospedaliero nelle prime somministrazioni, e questo pesa sull'organizzazione dei centri più che sui numeri di uno studio.

Cosa resta da spostare

Il quadro italiano mostra una direzione coerente. Il rapporto "I numeri del cancro in Italia 2025", curato da AIOM e AIRTUM con l'Istituto Superiore di Sanità e altre società scientifiche, registra un calo del 9% dei decessi oncologici in dieci anni, che per il polmone arriva al 24%. Lo stesso rapporto segnala però un dato di segno opposto, cioè l'aumento dell'84,3% dei casi di tumore polmonare tra le donne nel periodo 2003-2017, a fronte di una riduzione del 16,7% tra gli uomini, come effetto ritardato della diffusione del fumo femminile. In un tumore associato al tabagismo in oltre nove casi su dieci, quella curva è la variabile che conta più di qualsiasi farmaco.

Resta aperto il capitolo della diagnosi precoce, che AIOM indica come prossimo passo con l'avvio di un programma nazionale di screening rivolto ai forti fumatori. Il microcitoma, per la velocità con cui passa dallo stadio limitato a quello esteso, è il tumore polmonare che più mette alla prova qualsiasi intervallo tra un controllo e l'altro.

C'è infine una pista che nasce direttamente dal lavoro del 2015 e che cammina in direzione contraria all'intuizione oncologica comune. Poiché nel 25% dei microcitomi i geni NOTCH risultano inattivati, il gruppo di Colonia ha provato ad attivare quella via di segnalazione in un modello murino, ottenendo una riduzione marcata del numero di tumori e un allungamento della sopravvivenza degli animali. In un tumore in cui per decenni si è cercato qualcosa da spegnere, uno dei bersagli più promettenti potrebbe essere qualcosa da riaccendere.

Domande frequenti

Che cos'è il microcitoma polmonare?

Il microcitoma polmonare, o carcinoma polmonare a piccole cellule, è un tumore che origina dalle cellule neuroendocrine delle vie aeree. L'Istituto Superiore di Sanità lo descrive come una forma aggressiva e più rara rispetto al carcinoma non a piccole cellule. Cresce rapidamente e tende a produrre metastasi quando la lesione primaria è ancora di piccole dimensioni.

Perché il microcitoma polmonare non risponde alle terapie a bersaglio molecolare?

Perché le sue alterazioni genetiche principali sono perdite di funzione. Lo studio pubblicato su Nature nel 2015 ha trovato l'inattivazione di TP53 e RB1 in quasi tutti i tumori analizzati. Gli inibitori usati nell'adenocarcinoma spengono proteine iperattive, mentre qui il problema è una funzione assente, che nessun farmaco disponibile sa restituire.

Quanto si vive con un microcitoma polmonare?

Dipende dallo stadio. Nella malattia estesa la sopravvivenza mediana con chemioterapia e immunoterapia si colloca tra 12 e 13 mesi secondo gli studi IMpower133 e CASPIAN. Nello stadio limitato lo studio ADRIATIC ha registrato 55,9 mesi con durvalumab di consolidamento dopo chemioradioterapia, contro 33,4 mesi nel braccio con placebo.

Come funziona l'immunoterapia nel microcitoma polmonare?

Gli anticorpi anti PD-L1 come atezolizumab e durvalumab rimuovono un freno che il tumore impone ai linfociti T. Aggiunti alla chemioterapia al platino, hanno allungato la sopravvivenza mediana di due o tre mesi e hanno creato un gruppo di pazienti che sopravvive a lungo. Nessun biomarcatore disponibile riesce a identificarli in anticipo.

Che cos'è il tarlatamab e a chi è destinato?

È un attivatore bispecifico di cellule T che lega DLL3 sulla cellula tumorale e CD3 sul linfocita. È destinato ai pazienti con microcitoma in stadio esteso progredito dopo la chemioterapia al platino. Nello studio DeLLphi-304 ha ottenuto 13,6 mesi di sopravvivenza mediana contro 8,3 della chemioterapia, con meno eventi avversi gravi.

Il microcitoma polmonare è sempre legato al fumo?

Nella grande maggioranza dei casi sì. Il Messaggero, citando i protocolli clinici, indica che oltre il 90% delle diagnosi riguarda fumatori o ex fumatori. Esistono cause meno frequenti, tra cui l'esposizione professionale a sostanze cancerogene e l'inquinamento atmosferico, ma il tabagismo resta il fattore di rischio dominante.