Perché le donne si risvegliano diversamente dall'anestesia: uno studio trova il meccanismo

Da anni un pugno di osservazioni cliniche segnala che le donne accusano nausea e malessere più spesso degli uomini dopo un'anestesia con ketamina. Nessuno era mai riuscito a spiegare il perché. Un lavoro pubblicato su Science Advances dall'Institute of Science and Technology Austria (ISTA) insieme all'Allen Institute for Brain Science di Seattle propone adesso un possibile substrato biologico: durante il risveglio, nel cervello femminile si accende un dialogo tra cellule immunitarie e neuroni che in quello maschile non compare.

Punti chiave

• Nelle femmine di topo, superata la prima ora dall'anestesia con ketamina, la microglia forma contatti prolungati con i neuroni e innesca un rimodellamento sinaptico che si esaurisce nelle tre ore successive. Nei maschi il fenomeno non compare.

• Il segnale che innesca il processo è il corticosterone, che a 120 minuti dalla somministrazione risulta triplicato nelle femmine e attiva nella microglia il gene Fkbp5 e la proteina FKBP51.

• La rimozione delle ghiandole surrenali fa sparire l'effetto, e la successiva somministrazione di corticosterone lo ripristina: è il passaggio che trasforma una correlazione in una catena causale.

• Il lavoro offre un possibile substrato biologico a differenze cliniche già osservate, come la maggiore frequenza di nausea e di awareness perioperatoria nelle donne.

• Restano da chiarire il comportamento del cervello maschile e la validità del meccanismo nell'essere umano: lo studio riguarda topi, una singola area corticale e poche ore di osservazione.

Un'osservazione clinica rimasta senza spiegazione

Sandra Siegert, che ha coordinato lo studio, racconta di essersi imbattuta nel problema mentre il suo gruppo passava in rassegna la letteratura scientifica. Gli studi in cui la ketamina fosse stata testata su femmine erano pochissimi, e quelli che segnalavano una maggiore frequenza di nausea nelle donne dopo l'anestesia avevano carattere aneddotico. La frase con cui Siegert commenta la cosa nel comunicato ISTA è tagliente: colpisce quanto facilmente si dia per scontato che uomini e donne rispondano allo stesso modo ai farmaci, quando è evidente che non accade.

La ketamina occupa una posizione particolare tra gli anestetici. Agisce come antagonista dei recettori NMDA (N metil D aspartato), colpendo in modo preferenziale gli interneuroni inibitori GABAergici, e questo profilo la rende diversa dai farmaci che si limitano a spegnere la coscienza. Modifica la percezione del dolore, interferisce con la formazione dei ricordi e attenua la comunicazione tra neuroni, cioè proprio la rete che dovrà tornare a funzionare quando il paziente si sveglia. In sala operatoria programmata viene usata di rado come anestetico principale, mentre è comune nei dipartimenti di emergenza per il suo forte effetto analgesico. Alle dosi necessarie per l'anestesia generale può provocare confusione, allucinazioni vivide e alterazioni di pressione e frequenza cardiaca.

Sul come il cervello ritrovi la propria attività normale dopo la sedazione, invece, si sapeva poco. E su eventuali differenze tra maschi e femmine in questa fase ancora meno, nonostante ricerche precedenti avessero già segnalato risposte diverse all'anestesia nei due sessi.

Cosa hanno osservato nel cervello dei topi

Alessandro Venturino, primo autore del lavoro, ha lavorato su topi impiantando una finestra cranica, un'apertura chirurgica che consente di guardare al microscopio il cervello vivo mentre l'animale si comporta normalmente. L'area scelta è la corteccia visiva primaria, dove studi precedenti avevano già documentato cambiamenti mediati dalla microglia dopo esposizione alla ketamina. Sia i neuroni sia le cellule microgliali erano marcati con traccianti fluorescenti, così da risultare visibili sotto la lente.

La cronologia del risveglio

Il dettaglio temporale è la parte più interessante dell'esperimento, e nella copertura italiana è passata quasi inosservata. Nella prima ora dopo la somministrazione intraperitoneale del farmaco non succede nulla di rilevante. Superato il minuto 60, nei cervelli femminili il numero di contatti tra microglia e neuroni comincia a salire. Le cellule immunitarie formano contatti prolungati con i neuroni, e in coincidenza con questi contatti parte un rimodellamento sinaptico. Nelle tre ore successive il fenomeno si esaurisce e gli animali si svegliano.

Nei maschi, niente di tutto questo. Le stesse misurazioni hanno mostrato che anche la frequenza delle piccole correnti elettriche spontanee registrate nella corteccia aumenta nelle femmine dopo la ketamina, e resta invece invariata nei maschi.

La controprova arriva da un secondo esperimento. I ricercatori hanno ripetuto tutto su animali in cui la microglia era stata rimossa per circa l'80 per cento. Le risposte tipiche delle femmine sono scomparse. Senza microglia non c'è rimodellamento, il che sposta queste cellule dal ruolo di spettatore a quello di mediatore necessario della plasticità che accompagna il risveglio. "Ciò che è stato affascinante", spiega Venturino nel comunicato ISTA, è aver osservato questa plasticità soltanto nelle femmine.

Il ruolo dell'ormone dello stress

Vale la pena chiarire di che cosa si stia parlando. La microglia è la popolazione di cellule immunitarie residenti nel sistema nervoso centrale. Perlustra di continuo il tessuto cerebrale, interviene con risposte antinfiammatorie quando serve e sorveglia neuroni e sinapsi, contribuendo a mantenere efficiente la comunicazione tra le cellule nervose. Per anni è stata studiata soprattutto in chiave patologica, come attore della neuroinfiammazione; il lavoro di ISTA la mostra al lavoro in una situazione fisiologica ordinaria come l'uscita dall'anestesia.

Per capire da dove arrivasse il segnale, il gruppo ha condotto un sequenziamento multiomico sulle cellule della corteccia visiva primaria femminile dopo la somministrazione del farmaco. Il dataset supera le 36.000 cellule. Tra tutte le variazioni di espressione genica osservate, il denominatore comune riportava ai glucocorticoidi: i geni coinvolti riguardavano la loro produzione, il loro metabolismo o la loro regolazione.

L'attenzione si è concentrata su un gene in particolare, Fkbp5, e sulla proteina che codifica, FKBP51, un cochaperone che modula l'attività del recettore per i glucocorticoidi durante la risposta allo stress. Gene e proteina risultavano entrambi sovraespressi dopo la ketamina. La perdita di funzione di FKBP51 impediva l'aumento di CD68 nelle cellule microgliali, una proteina legata alla fagocitosi e alla rimozione di detriti cellulari, e annullava l'incremento di frequenza delle correnti spontanee osservato in precedenza.

Restava da individuare l'ormone. Nel topo il principale glucocorticoide è il corticosterone, e le misurazioni hanno mostrato un aumento di tre volte nel plasma a 120 minuti dalla somministrazione della ketamina nelle femmine, aumento assente nei maschi. "Durante il recupero dall'anestesia i livelli di corticosterone salgono", spiega Venturino. "Nelle femmine questo attiva in modo specifico il gene Fkbp5 nella microglia".

L'esperimento che chiude il cerchio

Una correlazione temporale, però, non basta a stabilire una catena causale. I ricercatori hanno quindi asportato le ghiandole surrenali, gli organi endocrini che producono corticosterone. Dopo la surrenalectomia gli effetti della ketamina sono spariti: espressione ridotta di FKBP51 e CD68, e ai controlli con finestra cranica il contatto prolungato tra microglia e neuroni durante il risveglio non compariva più. La somministrazione di corticosterone esogeno ha poi riportato le interazioni ai livelli osservati negli animali intatti.

"Questi risultati mostrano con chiarezza che è il corticosterone a innescare la reazione nelle femmine", commenta Venturino. Siegert aggiunge una nota che si presta male ai titoli ma è corretta dal punto di vista fisiologico: lo stress non è sempre dannoso, e gli ormoni dello stress servono a certi processi cerebrali. Gli autori parlano della microglia come interfaccia tra la risposta endocrina allo stress e il sistema immunitario del cervello.

Perché conta per chi prende farmaci

Qui sta il valore pratico del lavoro. La ricerca preclinica, quella che precede la sperimentazione sull'uomo, si è basata storicamente su animali e colture cellulari di sesso maschile. La motivazione addotta era la variabilità legata al ciclo ormonale femminile, considerata una fonte di rumore sperimentale. Il risultato è stato un corpo di conoscenze costruito su un solo sesso e poi applicato a entrambi.

Le politiche hanno cominciato a correggere il tiro, con lentezza. Nel giugno 2015 i National Institutes of Health statunitensi hanno pubblicato il notice NOT OD 15 102, che introduce l'obbligo di considerare il sesso come variabile biologica (Sex as a Biological Variable) nella ricerca finanziata su animali vertebrati ed esseri umani; le nuove regole si applicano alle domande di finanziamento presentate a partire dal 25 gennaio 2016, e chi propone studi su un solo sesso deve fornire una giustificazione documentata.

L'Italia si è mossa sul versante clinico: l'articolo 3 della legge 11 gennaio 2018 n. 3 prevede un piano per la diffusione della medicina di genere nel Servizio sanitario nazionale, e il decreto del Ministero della Salute del 13 giugno 2019 ha adottato il Piano per l'applicazione e la diffusione della medicina di genere, con un Osservatorio dedicato istituito presso l'Istituto Superiore di Sanità. Il testo interviene su quattro aree: percorsi clinici, ricerca e innovazione, formazione, comunicazione.

Sul piano clinico, gli autori osservano che il loro risultato potrebbe contribuire a spiegare alcune differenze già note nella risposta all'anestesia, compresa la maggiore incidenza di awareness perioperatoria nelle donne, cioè gli episodi di consapevolezza durante l'intervento. Un altro dato riportato nel paper riguarda il comportamento: l'anestesia con ketamina induce fenotipi di lieve ansia negli animali, e anche in questo caso soltanto nelle femmine.

C'è poi il capitolo depressione. La ketamina, a dosaggi sotto la soglia anestetica, viene impiegata come antidepressivo ad azione rapida nelle forme resistenti ai trattamenti convenzionali, e il ruolo della microglia nei disturbi depressivi è oggetto di ricerca da anni (ne abbiamo scritto a proposito del legame tra depressione e infiammazione cerebrale e del comportamento delle cellule microgliali nel cervello che invecchia). Capire se il meccanismo antidepressivo passi per vie diverse nei due sessi diventa una domanda con ricadute dirette sul dosaggio e sulla gestione degli effetti collaterali.

Un limite va detto con chiarezza, e gli autori lo dicono. Si tratta di topi, di una singola area corticale e di una finestra temporale di poche ore. Il passaggio alla neurofarmacologia umana richiede ulteriori verifiche.

L'ipotesi evolutiva e perché resta un'ipotesi

Alla domanda sul perché questa differenza esista, Siegert risponde con una speculazione che va etichettata come tale. Dal punto di vista evolutivo, ipotizza, le femmine potrebbero aver affrontato richieste maggiori sul piano sociale, emotivo e della gestione simultanea di più compiti: cura della prole, ricerca di cibo, coordinamento delle attività di gruppo. Il cervello femminile avrebbe dovuto adattarsi e reagire più in fretta.

Questa parte non è oggetto di verifica sperimentale nello studio. Nessun dato raccolto la conferma o la smentisce, e va letta come l'interpretazione che gli autori danno del proprio risultato, non come un esito della ricerca. La distinzione conta, perché è la porzione più fragile del ragionamento e insieme quella che circola con più facilità.

Siegert stessa aggiunge una precisazione che smonta la lettura trionfalistica: una plasticità troppo frequente o troppo intensa può aumentare il rischio di depressione, e i disturbi psichiatrici hanno una prevalenza maggiore nelle donne rispetto agli uomini. La maggiore reattività della microglia femminile a certi segnali di stress, insomma, si presta a essere letta come un vantaggio e come una vulnerabilità a seconda del contesto.

Cosa non sappiamo ancora

Il cervello maschile potrebbe usare lo stesso meccanismo con tempi più lunghi, oppure una strategia diversa per tornare operativo dopo l'anestesia. Gli autori dichiarano apertamente che la questione resta aperta: l'assenza del fenomeno nei maschi entro la finestra osservata non equivale alla sua assenza in assoluto.

Il secondo punto interrogativo riguarda la traslazione. Il corticosterone è il glucocorticoide dominante nei roditori; nell'essere umano il ruolo equivalente spetta al cortisolo, e i tempi e le concentrazioni della risposta endocrina non sono sovrapponibili. Serviranno studi su modelli diversi prima di poter parlare di un meccanismo umano.

Nel paper gli autori scrivono che i risultati richiedono di rimettere in discussione l'assunto secondo cui la ketamina sarebbe un anestetico generale e pienamente reversibile in entrambi i sessi. È una formulazione prudente, ma tocca un presupposto che nella pratica clinica quotidiana nessuno si ferma a verificare.

Domande frequenti

Che cosa sono le cellule della microglia

Sono le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale. Sorvegliano di continuo il tessuto cerebrale, rimuovono detriti e agenti patogeni e monitorano lo stato di neuroni e sinapsi. Oltre alla funzione difensiva partecipano alla regolazione della comunicazione tra neuroni, ed è questo il ruolo emerso nello studio ISTA.

La ketamina è più rischiosa per le donne

Lo studio non lo afferma. Descrive un meccanismo di recupero diverso nei due sessi in un modello animale, e suggerisce una possibile spiegazione per effetti collaterali già segnalati nella pratica clinica. Non contiene dati su sicurezza o dosaggio nell'essere umano.

Lo studio dimostra che il cervello femminile è più plastico

Documenta una maggiore plasticità nelle femmine di topo in una specifica finestra temporale, in una specifica area corticale e dopo una specifica esposizione farmacologica. Generalizzare il risultato a una superiorità plastica del cervello femminile va oltre quello che i dati permettono di sostenere, e gli autori stessi lasciano aperta la possibilità che il cervello maschile usi un meccanismo alternativo.

Perché la ricerca preclinica ha usato soprattutto animali maschi

La ragione storicamente addotta è la variabilità legata al ciclo ormonale femminile, considerata una complicazione sperimentale. Il costo di quella scelta è un corpo di conoscenze costruito su un solo sesso, e le policy introdotte dai NIH nel 2015 e dalla normativa italiana nel 2018 nascono proprio per correggerlo.

I risultati riguardano anche la ketamina usata contro la depressione

Non direttamente. Lo studio impiega dosi anestetiche, mentre l'uso antidepressivo prevede dosaggi inferiori. Gli autori indicano però nell'impiego psichiatrico della molecola una ragione in più per verificare se il meccanismo differisca tra i sessi anche a dosi subanestetiche.

Fonti

• Venturino A., Alamalhoda M. A., Negrello T. et al., Corticosterone linked microglial activity underpins sexually dimorphic neuroplasticity after ketamine anesthesia, Science Advances, 2026, DOI 10.1126/sciadv.adz6517.

• Comunicato dell'Institute of Science and Technology Austria, After the Anesthesia, 31 luglio 2026.