Epatite B: l'editing epigenetico spegne il virus nei topi

La CRMA-1001, terapia sperimentale contro l'epatite B cronica, ha portato l'antigene di superficie del virus (HBsAg) e il DNA virale sotto il limite di rilevazione nel 90% dei topi trattati con tre dosi mensili da 1 mg/kg, in un modello murino di infezione e a sei mesi dal trattamento. Il lavoro, uscito il 21 settembre 2026 su Nature Biomedical Engineering, è firmato da ricercatori di nChroma Bio (Boston), dell'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e dell'Istituto nazionale di genetica molecolare (INGM) di Milano. Il metodo spegne i geni del virus con marcature chimiche, senza tagliare il DNA.

È uno studio preclinico, condotto su cellule, topi e macachi. Una sperimentazione di fase I/II sull'uomo è in corso a Hong Kong e in Nuova Zelanda e il primo partecipante ha ricevuto la terapia a gennaio 2026, come riferisce Nature, ma dati clinici sulla CRMA-1001 non sono stati resi noti. Secondo il rapporto globale 2026 dell'OMS l'epatite B cronica riguarda circa 240 milioni di persone e nel 2024 meno del 5% era in trattamento. Gli antivirali in uso, gli analoghi nucleosidici, frenano la replicazione del virus ma raramente fanno scomparire l'HBsAg. Dati aggiornati al 5 ottobre 2026, ore 10.39.

Come la metilazione spegne il virus

Il virus sopravvive nel fegato in due forme. Il cccDNA è un minicromosoma circolare che resta nel nucleo e fa da stampo per le proteine virali. L'altra forma è il DNA virale integrato nel genoma delle cellule ospiti, che continua a produrre HBsAg, una proteina che secondo gli autori contribuisce a smorzare la risposta immunitaria. Gli antivirali attuali non riescono a silenziare in modo permanente nessuna delle due.

La terapia usa un RNA messaggero e un RNA guida racchiusi in nanoparticelle lipidiche, che raggiungono le cellule del fegato con un'infusione endovenosa. L'mRNA codifica una proteina composta da una Cas9 (la proteina delle forbici CRISPR) resa inattiva, da un dominio che reprime la trascrizione e da un enzima che aggiunge gruppi metile al DNA. La guida porta la proteina sul genoma del virus, dove la metilazione si estende per circa 1.500 basi attorno al punto di aggancio. In coltura proteina e RNA risultano non rilevabili dopo 7 giorni, mentre la metilazione e il calo di HBsAg durano fino ai 14 giorni dell'esperimento. Questa famiglia di tecniche si chiama editing epigenetico e cambia l'attività dei geni senza modificarne la sequenza.

Nel modello murino con DNA virale episomale (AAV-HBV, 10 animali per gruppo) una singola dose ha ridotto l'HBsAg fino a 3,4 log10, circa 2.500 volte, e il DNA virale fino a 2,3 log10. Con la dose singola più alta, 2 mg/kg, il 70% degli animali aveva l'HBsAg sotto il limite inferiore di quantificazione del test e il 100% il DNA virale. Su tutti i gruppi di dose, il 31% degli animali (22 su 70) era sotto soglia per entrambi i marcatori a sei mesi. Tre dosi mensili hanno portato il 90% degli animali sotto soglia con 1 mg/kg e il 60% (HBsAg) e il 70% (DNA virale) con 0,5 mg/kg.

Che cosa manca prima di una cura

Sui macachi cinomolgo la CRMA-1001 è stata valutata per la sicurezza, perché questi primati non si infettano con l'HBV e quindi non offrono dati di efficacia. Dopo tre infusioni mensili fino a 2 mg/kg le transaminasi, enzimi che segnalano stress del fegato, sono salite in modo transitorio a ogni dose e sono rientrate entro 4 settimane dall'ultima. Gli autori le giudicano non avverse, perché prive di segni clinici e di alterazioni visibili al microscopio. L'mRNA si è distribuito soprattutto a fegato e milza e non è stato trovato nelle cellule germinali. Su cellule umane primarie di nove donatori nessun gene ha mostrato insieme più metilazione e un cambio di espressione.

Gli autori ammettono che nessun modello animale riproduce l'infezione umana. Il modello AAV-HBV non ricrea il cccDNA di un'infezione vera e quello transgenico non rispecchia i punti di integrazione, molto variabili, dei pazienti. Manca poi un primate suscettibile al virus, quindi solo la sperimentazione clinica dirà quanto i risultati si traducano nell'uomo. La maggior parte degli autori lavora per nChroma Bio e Angelo Lombardo (SR-Tiget) ne è cofondatore, senza incarichi ufficiali in azienda, precisa Nature.

Il progetto punta a un ciclo di trattamento a durata limitata al posto della terapia cronica, ma l'obiettivo resta da verificare sulle persone. Lombardo ha definito la sperimentazione un passo enorme parlando con Nature, e al quotidiano Il Giorno ha detto che è difficile prevedere se e quando l'editing epigenetico arriverà al letto del paziente.

Domande frequenti

Cosa significa cura funzionale per l'epatite B?

Gli autori la definiscono come perdita duratura dell'antigene HBsAg, con DNA virale non rilevabile per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Il virus non viene necessariamente eliminato dal fegato, ma resta silente. Con le terapie in uso accade di rado.

Quanto dura l'effetto del silenziamento epigenetico?

Nei topi dello studio la soppressione è stata misurata fino a 7 mesi dopo una dose. Lo stesso enzima applicato al gene PCSK9, usato come bersaglio di confronto nei macachi, ha ridotto la proteina per almeno 2 anni dopo una sola somministrazione (3 animali trattati). Per l'epatite B nell'uomo non esistono ancora dati sulla durata.