Cellula tumorale (Depositphotos foto) - www.biomedicalcue.it
Nascono terapie di precisione contro il cancro che riattivano l’interruttore molecolare e ne bloccano la proliferazione.
La splicing alternativa dell’RNA è simile a un montatore di film che taglia e riarrangia le scene dallo stesso materiale grezzo per creare versioni diverse di un film. Selezionando quali scene mantenere e quali lasciare fuori, l’editore può produrre un dramma, una commedia o anche un thriller – tutto dallo stesso materiale di partenza. Allo stesso modo, le cellule splicano l’RNA in modi diversi per produrre una varietà di proteine a partire da un singolo gene, adattandone la funzione in base alle necessità. Tuttavia, quando il cancro riscrive il copione, questo processo va storto, alimentando la crescita e la sopravvivenza del tumore.
In uno studio recente pubblicato nel numero del 15 febbraio della rivista Nature Communications, i ricercatori del Jackson Laboratory (JAX) e UConn Health non solo hanno mostrato come il cancro sfrutta questa regolazione della splicing dell’RNA, ma hanno anche introdotto una possibile strategia terapeutica che potrebbe rallentare o addirittura ridurre tumori aggressivi e difficili da trattare. Questa scoperta potrebbe trasformare il modo in cui trattiamo il cancro aggressivo, come il cancro al seno triplo negativo e alcuni tumori cerebrali, dove le opzioni terapeutiche attuali sono limitate.
Al centro di questo lavoro, guidato da Olga Anczuków, professore associato al JAX e co-responsabile del programma al NCI-designated JAX Cancer Center, ci sono degli elementi genetici chiamati “esoni velenosi” (poison exons), che fungono da “interruttori” naturali per la produzione proteica. Quando questi esoni sono inclusi in un messaggio di RNA, ne provocano la distruzione prima che possa essere prodotta una proteina, prevenendo attività cellulari dannose. Nelle cellule sane, gli esoni velenosi regolano i livelli di proteine chiave, mantenendo sotto controllo la macchina genetica. Ma nel cancro, questo meccanismo di sicurezza spesso fallisce.
Anczuków e il suo team, tra cui Nathan Leclair, uno studente MD/PhD di UConn Health e The Jackson Laboratory che ha guidato la ricerca, e Mattia Brugiolo, un ricercatore staff che ha contribuito con la sua esperienza, hanno scoperto che le cellule tumorali sopprimono l’attività degli esoni velenosi in un gene critico chiamato TRA2β. Di conseguenza, i livelli della proteina TRA2β aumentano nelle cellule tumorali, provocando la proliferazione tumorale.
Inoltre, il team ha trovato una correlazione tra i livelli di esoni velenosi e gli esiti dei pazienti. I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta che bassi livelli di inclusione degli esoni velenosi nel gene TRA2β sono associati a esiti negativi in molti tipi di cancro, e in particolare nei tumori aggressivi e difficili da trattare. Questi includono il cancro al seno, i tumori cerebrali, i tumori ovarici, i tumori della pelle, le leucemie e i tumori del colon, ha spiegato Anczuków.
Successivamente, Anczuków, Leclair e Brugiolo hanno cercato di vedere se potevano aumentare l’inclusione dell’esone velenoso nel gene TRA2β e riattivare l’interruttore genetico. Hanno trovato la loro risposta negli oligonucleotidi antisenso (ASO), frammenti sintetici di RNA progettati per aumentare l’inclusione degli esoni velenosi in modi specifici. Quando introdotti nelle cellule tumorali, gli ASO hanno invertito efficacemente l’interruttore genetico, ripristinando la capacità naturale del corpo di degradare l’RNA in eccesso di TRA2β e inibire la progressione del tumore.
Hanno scoperto che gli ASO possono aumentare rapidamente l’inclusione degli esoni velenosi, ingannando praticamente la cellula tumorale nel disattivare i propri segnali di crescita. Questi esoni velenosi funzionano come un reostato, regolando rapidamente i livelli proteici – e questo potrebbe rendere gli ASO una terapia precisa ed efficace per i tumori aggressivi. Curiosamente, quando i ricercatori hanno rimosso completamente le proteine TRA2β usando l’editing genetico CRISPR, i tumori hanno continuato a crescere, suggerendo che mirare all’RNA anziché alla proteina potrebbe essere un approccio più efficace.
“Questo ci dice che l’RNA contenente esoni velenosi non solo silenzia TRA2β”, ha spiegato Anczuków. “Probabilmente sequestra anche altre proteine leganti l’RNA, creando un ambiente ancora più tossico per le cellule tumorali.” Ulteriori studi perfezioneranno le terapie basate sugli ASO ed esploreranno la loro somministrazione ai tumori. Tuttavia, i dati preliminari suggeriscono che gli ASO sono altamente specifici e non interferiscono con la funzione cellulare normale, rendendoli candidati promettenti per i trattamenti futuri contro il cancro. Questa ricerca è stata supportata dal National Institutes of Health e dal NCI-designated JAX Cancer Center.
