Pancreas: la tripla terapia che elimina i tumori nei topi e impedisce la resistenza

I risultati di un nuovo studio, pubblicati su PNAS, rappresentano un potenziale punto di svolta nella ricerca oncologica, ma sono ancora in fase preclinica.

Lo studio è guidato dal CNIO e dimostra che una tripla terapia farmacologica ha eliminato completamente i tumori del pancreas in modelli murini, senza sviluppare resistenza e con buona tollerabilità.

Un traguardo sperimentale contro uno dei tumori più aggressivi

Il carcinoma duttale pancreatico (PDAC) continua a rappresentare una delle forme tumorali a prognosi peggiore, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 10%. In Spagna, paese in cui è avvenuta la scoperta, vengono diagnosticati ogni anno oltre 10.300 nuovi casi, e la situazione è analoga in molti paesi occidentali, tra cui l’Italia, dove, ad esempio, nel 2024 sono stati diagnosticati 13.585 casi di cui 6.873 uomini e 6.712 donne (dati dell’OMAR, Osservatorio Malattie Rare). Le opzioni terapeutiche disponibili restano estremamente limitate, soprattutto a causa dell’insorgenza precoce di resistenza ai trattamenti mirati.

Visti questi dati, i risultati di una nuova ricerca coordinata da Mariano Barbacid presso il “Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)” hanno acceso l’attenzione della comunità scientifica. Il gruppo di Oncologia Molecolare del CNIO è riuscito a indurre la completa regressione dei tumori pancreatici in modelli animali, attraverso il blocco simultaneo di tre nodi della via di segnalazione KRAS, la principale alterazione oncogenica nel PDAC.

KRAS come bersaglio: una sfida lunga decenni

KRAS è un oncogene mutato in circa il 90% dei casi di adenocarcinoma pancreatico. Per anni considerato “non drogabile”, ha finalmente iniziato a essere bersaglio di terapie specifiche solo a partire dal 2021, grazie all’approvazione di primi inibitori selettivi. Tuttavia, questi farmaci, pur rappresentando un progresso, non riescono a garantire una risposta duratura: la resistenza emerge tipicamente nel giro di pochi mesi.

Il nuovo studio pubblicato su PNAS (“Proceedings of the National Academy of Sciences“) con Carmen Guerra come co-autrice principale e Vasiliki Liaki e Sara Barrambana come prime autrici, affronta proprio questo problema. Attraverso una strategia combinatoria su più livelli della cascata di segnalazione intracellulare di KRAS, i ricercatori hanno ottenuto una regressione duratura dei tumori in modelli animali.

Una strategia a tre punti: i farmaci sperimentati

I ricercatori hanno individuato tre punti critici della rete di segnalazione KRAS su cui intervenire:

• Daraxonrasib (RMC-6236), un inibitore RAS(ON), sperimentale;
• Afatinib, un inibitore irreversibile di EGFR/HER2, già approvato per alcuni tipi di carcinoma polmonare;
• SD36, un PROTAC (proteolysis-targeting chimera) selettivo che degrada la proteina STAT3, coinvolta in vie parallele di sopravvivenza cellulare.

Questa combinazione ha agito simultaneamente a livello:

• upstream (blocco del recettore EGFR),
• downstream (inibizione della proteina RAF1),
• ortogonale (interferenza con STAT3, via non direttamente dipendente da KRAS ma cruciale per la sopravvivenza del tumore).

Risultati preclinici: regressione completa e duratura

Il trattamento combinato è stato testato in diversi modelli preclinici. Cioè modelli murini ortotopici di PDAC con mutazioni KRAS e TP53; topi geneticamente modificati per sviluppare spontaneamente tumori pancreatici, e xenotrapianti derivati da pazienti (PDX).

In tutti i casi, i tumori sono andati incontro a regressione completa e duratura, senza ricomparsa fino a 200 giorni dopo la fine del trattamento. Un risultato eccezionale in campo oncologico. Inoltre, il regime farmacologico ha mostrato buona tollerabilità, senza evidenti effetti collaterali nei modelli animali.

Conferma genetica: l’esperimento sui tre geni

Parallelamente agli esperimenti farmacologici, i ricercatori hanno condotto una tripla ablazione genetica nei topi, eliminando RAF1 (downstream), EGFR (upstream) e STAT3 (ortogonale). Anche in questo caso si è osservata una scomparsa permanente dei tumori. Questo ha confermato l’efficacia della strategia e giustificato la scelta dei tre bersagli molecolari.

Dichiarazioni degli autori: prudenza e prospettive

Pur trattandosi di un risultato scientificamente rilevante, i ricercatori invitano alla cautela rispetto all’entusiasmo prematuro. Il primo autore e coordinatore dello studio, Mariano Barbacid, ha dichiarato: “Non siamo ancora in condizioni di avviare sperimentazioni cliniche con questa tripla terapia.”

E prosegue: “Il cammino per ottimizzare questa combinazione terapeutica in uno scenario clinico non sarà facile. Tuttavia, mai prima d’ora erano stati ottenuti risultati sperimentali di questa portata.”

Nel testo pubblicato su PNAS si legge: “Questi risultati dovrebbero guidare lo sviluppo di nuovi trial clinici che potrebbero migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da PDAC.”

Perché la resistenza è così difficile da superare

Uno dei problemi principali dei farmaci mirati contro KRAS è l’attivazione di vie alternative di sopravvivenza da parte delle cellule tumorali. Anche quando KRAS viene inibito, il tumore riesce spesso ad adattarsi, sfruttando altre vie di segnalazione come PI3K/AKT, MAPK o JAK/STAT.

La chiave del successo di questa ricerca sta proprio nella strategia simultanea di blocco multiplo. Agendo su tre fronti differenti e indipendenti, si impedisce al tumore di trovare una “via di fuga” molecolare. L’esempio usato da Barbacid è eloquente: “È come fissare una trave al soffitto in tre punti anziché in uno solo: è molto più difficile che cada.”

Implicazioni e prossimi passi nella ricerca oncologica

Sebbene i dati siano ancora preclinici, la pubblicazione segna un potenziale cambio di paradigma. I successivi passaggi prevedono studi di tossicologia preclinica avanzata per garantire la sicurezza della combinazione nei primati non umani, l’ottimizzazione dei dosaggi e delle modalità di somministrazione e l’identificazione di potenziali biomarcatori predittivi di risposta alla terapia.

Solo dopo queste fasi sarà possibile avviare trial clinici di fase I, probabilmente entro alcuni anni.

Chi è il CNIO e perché è rilevante questo risultato

Il Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) è il principale istituto pubblico di ricerca oncologica in Spagna e uno dei più prestigiosi d’Europa. Fa capo al Ministero della Scienza, Innovazione e Università, e coinvolge oltre 500 ricercatori.

Il laboratorio guidato da Mariano Barbacid è riconosciuto a livello internazionale per i suoi contributi pionieristici nello studio del gene KRAS e nello sviluppo di modelli murini sofisticati per i tumori del pancreas. Barbacid è stato uno dei primi a clonare un oncogene umano negli anni ’80.

Finanziamenti e collaborazioni

Lo studio è stato reso possibile grazie a un ampio supporto finanziario da parte di enti pubblici e privati:

• Fundación CRIS Contra el Cáncer;
• European Research Council (ERC);
• Ministero spagnolo della Scienza e Agenzia Statale di Ricerca;
• Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERONC);
• Istituto de Salud Carlos III;
• fondi europei Next Generation EU.

Verso una nuova generazione di terapie combinate

Il lavoro del CNIO rappresenta un esempio di come la combinazione razionale di farmaci, selezionati sulla base della biologia del tumore, possa superare i limiti intrinseci delle monoterapie. Anche se resta molta strada da fare prima dell’applicazione clinica, questi dati aprono nuove prospettive per trattare uno dei tumori più letali con maggiore efficacia e durata della risposta.

L’obiettivo ora è trasferire queste evidenze in protocolli clinici rigorosi, mantenendo una visione realistica ma proattiva. Il paradigma della terapia contro il PDAC potrebbe essere all’alba di una trasformazione.