Ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center hanno sviluppato una liquid biopsy basata sull’intelligenza artificiale capace di rilevare fibrosi epatica precoce e cirrosi analizzando i pattern di frammentazione del DNA libero circolante nel sangue.
Il sistema, chiamato fragmentome technology, esamina l’intero genoma invece di cercare singole mutazioni, aprendo la strada a una diagnosi precoce di malattie croniche silenti anni prima della comparsa dei sintomi.
La fibrosi epatica e la cirrosi rientrano tra le patologie che medici e pazienti faticano di più a intercettare in tempo. Il fegato non ha recettori del dolore nel senso convenzionale del termine, e le alterazioni strutturali del tessuto epatico possono accumularsi per anni senza produrre sintomi evidenti. Quando la cirrosi diventa clinicamente manifesta, il danno è spesso già avanzato e la finestra terapeutica si è ristretta considerevolmente.
Secondo i dati riportati nello studio, circa 100 milioni di persone negli Stati Uniti presentano condizioni epatiche che aumentano il rischio di cirrosi e carcinoma epatico. I test ematici attualmente disponibili per la fibrosi mancano di sensibilità, soprattutto nelle fasi iniziali: i marcatori standard identificano la cirrosi solo in circa la metà dei casi, e la fibrosi precoce sfugge quasi sistematicamente. Le tecniche di imaging specializzate — ecografia con elastografia o risonanza magnetica — offrono maggiore precisione, ma richiedono attrezzature non sempre disponibili, specialmente in contesti a risorse limitate.
«Molte persone a rischio non sanno di avere una malattia epatica», ha dichiarato Victor Velculescu, M.D./Ph.D., co-direttore del programma di genetica ed epigenetica del cancro al Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e co-senior author dello studio. «Se riusciamo a intervenire prima che la fibrosi progredisca verso la cirrosi o il cancro, l’impatto potrebbe essere sostanziale.»
Per capire il funzionamento di questa tecnologia diagnostica, è necessario partire da un fenomeno biologico fondamentale. Quando le cellule muoiono, per apoptosi programmata o per processi patologici, rilasciano nel torrente circolatorio piccoli frammenti di DNA. Questo DNA libero circolante (cfDNA, cell-free DNA) è misurabile con un semplice prelievo di sangue e trasporta informazioni sulla cellula di origine.
Il modo in cui questi frammenti si formano non è casuale. Le endonucleasi che degradano il DNA durante la morte cellulare tagliano preferenzialmente nelle regioni accessibili della cromatina, cioè nelle zone in cui il DNA non è avvolto attorno agli istoni. La distribuzione, la dimensione e la posizione genomica di questi frammenti riflettono quindi lo stato di compattazione della cromatina nelle cellule che li hanno generati, e, per estensione, il loro stato funzionale, epigenetico e patologico.
Le liquid biopsy basate su cfDNA esistono già in oncologia, dove vengono usate principalmente per identificare mutazioni somatiche specifiche associate a tumori. La novità del lavoro del Johns Hopkins sta nell’aver sistematicamente applicato un approccio radicalmente diverso: invece di cercare mutazioni puntuali, i ricercatori hanno analizzato l’intero profilo di frammentazione del genoma.
Il termine fragmentoma indica l’insieme dei pattern di frammentazione del cfDNA su scala genomica. Ogni campione analizzato in questo studio comprendeva circa 40 milioni di frammenti distribuiti su migliaia di regioni genomiche, incluse le regioni ripetitive del DNA che in genere vengono escluse dalle analisi standard. Questo volume di dati è enormemente superiore a quello elaborato dalla maggior parte dei test di liquid biopsy esistenti.
Il sequenziamento dell’intero genoma è stato eseguito su campioni di cfDNA provenienti da 1.576 individui con malattia epatica e altre condizioni mediche. Gli algoritmi di machine learning hanno elaborato le informazioni per identificare pattern di frammentazione associati a specifici stati patologici, costruendo un sistema di classificazione capace di distinguere tra fegato sano, fibrosi precoce, fibrosi avanzata e cirrosi con alta sensibilità.
«Il fatto che non stiamo cercando singole mutazioni è ciò che rende questo studio così potente», ha spiegato Akshaya Annapragada, studente M.D./Ph.D. nel laboratorio Velculescu e primo autore dello studio. «Stiamo analizzando l’intero fragmentoma, che contiene un’enorme quantità di informazioni sullo stato fisiologico di una persona. La scala di questi dati, combinata con il machine learning, consente lo sviluppo di classificatori specifici per molte condizioni di salute differenti.»
Il percorso che ha portato a questa scoperta ha radici in uno studio precedente. Nel 2023, un lavoro pubblicato su Cancer Discovery e guidato dallo stesso Velculescu si era concentrato sul fragmentoma del carcinoma epatico. Analizzando i pazienti con tumore epatico, il team aveva notato qualcosa di inatteso: alcuni individui con fibrosi o cirrosi mostravano profili di frammentazione in gran parte normali, ma contenevano segnali sottili e specifici riconducibili alla malattia.
Quella osservazione ha spinto i ricercatori a chiedersi se il fragmentoma potesse identificare direttamente la fibrosi e la cirrosi, anche in assenza di tumore. La risposta affermativa è al centro dello studio pubblicato il 4 marzo 2026 su Science Translational Medicine, la prima applicazione sistematica della fragmentome technology a malattie croniche non oncologiche.
Oltre alla classificazione della malattia epatica, i ricercatori hanno sviluppato un secondo strumento: il fragmentation comorbidity index. In un’analisi separata che ha coinvolto 570 persone con sospetta patologia grave, questo indice ha dimostrato di saper distinguere i soggetti con alto e basso punteggio al Charlson Comorbidity Index, una metrica standard in medicina clinica che stima l’impatto delle comorbidità sulla sopravvivenza del paziente.
L’indice basato sul fragmentoma ha predetto la sopravvivenza complessiva in modo indipendente dagli altri marcatori, e in alcuni casi si è dimostrato più specifico dei tradizionali marcatori infiammatori. Alcune firme di frammentazione sono risultate associate a esiti clinici peggiori, suggerendo che il sistema potrebbe avere un valore prognostico oltre che diagnostico.
Un aspetto tecnico cruciale emerso dall’analisi è la specificità di malattia dei classificatori costruiti sul fragmentoma. «Un classificatore per la fibrosi epatica è distinto da un classificatore per il cancro. Si tratta di un test unico e malattia-specifico costruito sulla stessa piattaforma sottostante», ha precisato Annapragada. Questo significa che l’attivazione di un classificatore non interferirebbe con gli altri, evitando falsi positivi cross-reattivi.
Lo studio ha incluso anche persone ad alto rischio per una gamma più ampia di condizioni mediche. I ricercatori hanno osservato segnali del fragmentoma associati a patologie cardiovascolari, infiammatorie e neurodegenerative. La popolazione analizzata non era però sufficientemente numerosa, per ciascuna di queste categorie, da consentire la costruzione di classificatori separati validati statisticamente.
Questi risultati preliminari indicano comunque che la piattaforma potrebbe avere applicazioni mediche molto più ampie rispetto alla sola patologia epatica. I ricercatori hanno annunciato che le prossime fasi del lavoro si concentreranno sulla validazione del classificatore per la fibrosi epatica e sull’esplorazione delle firme di frammentazione relative ad altre malattie croniche.
È importante sottolineare che il test descritto nello studio è ancora un prototipo di ricerca e non è disponibile come esame clinico. La strada verso l’adozione diagnostica richiede ulteriori studi di validazione su coorti più ampie e diverse, oltre alla definizione di soglie diagnostiche standardizzate.
Tuttavia, la direzione indicata da questa ricerca è rilevante. Un test basato su un semplice prelievo di sangue, capace di rilevare la fibrosi epatica precoce con alta sensibilità e di stratificare il rischio per multiple condizioni croniche attraverso un’unica piattaforma analitica, risponderebbe a una necessità diagnostica reale e diffusa. La fibrosi epatica è reversibile nelle sue fasi iniziali: riconoscerla prima che evolva in cirrosi apre la possibilità di trattare la causa sottostante, che sia una steatosi metabolica, un’epatite virale o un danno da alcol, prima che il danno diventi permanente.
Lo studio è stato co-guidato da Robert Scharpf, Ph.D., professore di oncologia, e Jill Phallen, Ph.D., professoressa associata di oncologia. Il finanziamento è arrivato in parte dai National Institutes of Health e da numerose fondazioni per la ricerca oncologica e medica. Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine il 4 marzo 2026.
Fonte: Johns Hopkins Medicine – “AI blood test finds silent liver disease years before symptoms”, basato sullo studio pubblicato su Science Translational Medicine, 4 marzo 2026.